Sau một số sự xuất hiện trong các chương trình truyền hình thương mại và radio (bao gồm cả CBS Radio Mystery Theater năm 1974), Patinkin đã có sự thành công đầu tiên trong sân khấu âm nhạc,[1] nơi ông đóng vai Che trong Evita trên Broadway năm 1979.[12] Patinkin tiếp tục giành được giải thưởng Tony Award for Best Performance by a Featured Actor in a Musical.[1][2][12] Sau đó ông chuyển tới bộ phim, đóng vai trong các bộ phim như Yentl và Ragtime [2]. Ông trở lại Broadway vào năm 1984 để làm ngôi sao trong Lễ trao giải Pulitzer Prize-winning musical Sunday in the Park with George trong đó ông đã nhận được một đề cử cho giải Tony cho Nam diễn viên xuất sắc nhất (vở nhạc kịch).[2][13][13]

Patinkin đã đóng vai Inigo Montoya trong The Princess Bride năm 1987 của Rob Reiner [2], trong đó ông đã mang dòng chữ "Xin chào, tôi tên là Inigo Montoya, bạn đã giết cha tôi rồi chuẩn bị chết đi". Patinkin phát hiện ra mình là một tài sản khổng lồ trong The Princess Bride, đóng vai trò của một kiếm sĩ giỏi nhất quốc gia, và một phần vai trò của ông bao gồm sự thành thạo về đấu kiếm liễu ở đẳng cấp chuyên nghiệp. Trong thập niên tiếp theo, ông tiếp tục xuất hiện trong các bộ phim như Dick Tracy và Alien Nation.[3]

Trên Broadway, Patinkin xuất hiện trong vở nhạc kịch The Secret Garden năm 1991, và đã được đề cử giải Phim truyền hình năm 1991 với tư cách diễn viên xuất sắc nhất trong một vở nhạc kịch [14]. Ông cũng phát hành hai album solo mang tên Mandy Patinkin (1989) và Dress Casual (1990) [15][16].

Ông hiện đang diễn chung với Claire Danes trong phim Showtime series Homeland ban đầu được phát sóng vào năm 2011.[17][18] Ông đóng vai mang vai trò chống khủng bố Saul Berenson, cố vấn của Carrie Mathison (Danes). Đối với màn trình diễn của mình, Patinkin đã được đề cử giải Quả Cầu Vàng và giải Emmy, trong số những danh hiệu khác. Giải thích những gì ông ấy học được từ nhân vật, ông ấy nói rằng "Dòng chảy giữa điều thiện và điều ác chảy qua trong mỗi người trong chúng ta.[19]

Patinkin được công bố là đóng vai Pierre trong bộ phim truyền hình Broadway musical Natasha, Pierre & The Great Comet of 1812 bắt đầu từ ngày 15 tháng 8 năm 2017.[20] Ông sẽ có một cuộc đua giới hạn vào ngày 3 tháng chính, thay thế cho ngôi sao Hamilton cũ Okieriete Onaodowan.[21] Vai diễn cho nhân vật này vốn dĩ cho diễn viên Josh Groban. Patinkin sau đó đã bỏ vai diễn này.[22]